2 раджаба 920 года от Хиджры (23 августа (2 сентября) 1514) османские войска, возглавляемые султаном Селимом I, разгромили сефевидскую армию под командованием шаха Исмаила I в битве при Чалдыране. Продолжив наступление, османы присоединили к своим владениям Западную Армению, Курдистан и северную часть Ирака. На некоторое время они даже заняли столицу Сефевидов — Тебриз, и только вспыхнувшие в Анатолии волнения янычар спасли Исмаила от полного краха. Вера кызылбашей в непогрешимость их политического и религиозного лидера была подорвана, а государство Сефевидов прекратило свою стремительную экспансию.

После восшествия на османский престол Селима I единственным правителем, который не признал его султаном, был сефевидский шах Исмаил. В конце правления султана Баязида II шах поддерживал родичей Селима, оспаривавших право на власть. Поначалу он приютил у себя Ахмеда, брата и соперника Селима, а после его гибели радушно встретил его сына Мурада и пожаловал ему в правление часть области Фарс. Во время пребывания Мурада при дворе сефевидов султан Селим направлял к шаху Исмаилу послов, требуя выдачи своего племянника. Однако по подстрекательству Исмаила турецкие послы были перебиты Мурадом. Война между османами и сефевидами была лишь делом времени, и Селим прекрасно осознал это еще в бытность губернатором Трабзонского санджака, когда ему пришлось впервые столкнуться с кызылбашами. Однако он не торопил события и начал подготовку к полномасштабной войне на востоке лишь после того, как расправился со своими братьями Ахметом и Коркутом, которые не хотели мириться с воцарением своего младшего брата. Параллельно Селим I начал укреплять западные и северные границы империи, заключил договоры с Московским государством, Венгрией, Венецией, Молдавией и Валахией, а также заручился поддержкой со стороны узбекского правителя Мавераннахра Убейдуллы-хана.

Для того чтобы обеспечить безопасность тыловых территорий на время войны, султан приказал составить списки всех кызылбашей (скорее всего, под ними понимались шииты), проживавших в восточных областях империи. Согласно Идрису Битлиси, в эти списки попали более сорока тысяч мужчин молодого и зрелого возраста, которые были казнены по приказу султана. Однако приготовления к войне против сефевидов вызвали брожение в рядах янычар, которые принадлежали к суфийскому ордену бекташи, близкому к шиитам. Для обоснования правомочности войны с кызылбашами ранней весной 1514 г. в Эдирне султан собрал совет улемов, которые издали фетву об отступничестве этой крайней шиитской секты, назвав борьбу с ней священным долгом всех мусульман.

Несмотря на сопротивление своего ближайшего окружения, считавшего войну против шаха крайне рискованным предприятием, Селим I отдал приказ закрыть восточные границы и созвать в Енишехр войска со всех концов Османской империи. Отозвав своего сына из Манисы и оставив его вместо себя, 20 марта султан отбыл из Эдирне в Измит, откуда отправил письмо шаху Исмаилу, обвинив его в ереси. В своем послании османский правитель уведомил главу кызылбашей о своем намерении сразиться с ним и заявил, что тот может избежать войны, если принесет покаяние. 2 июня Селим I прибыл в Сивас, где произвёл смотр армии, численность которой достигала 140 тыс. человек. На случай мятежа местных шиитов или внезапного вторжения египетского султана, который находился в союзных отношениях с cефевидcким шахом, 40-тысячная армия была оставлена в Малой Азии.

Продовольствие и оружие должны были доставляться из европейских и западных областей морем в порт Трабзон, а затем караванами к месту нахождения действующей османской армии. Однако в середине июня, когда османская армия достигла сефевидских владений, выяснилось, что обеспечение войск будет сопряжено с большими трудностями. Во-первых, кызылбаши прибегли к тактике "выжженной земли", уничтожив дороги и населенные пункты на пути движения османских войск. Во-вторых, караванам, снабжавшим армию, постоянно угрожали нападения грузин и тюркских племён, поддерживавших кызылбашей.

18 июня султан Селим I получил ответное письмо от шаха, в котором тот заявил о готовности к сражению. Есть сообщения о том, что вместе с письмом он отправил султану женскую одежду и коробок с опием, тем самым нанеся ему оскорбление. Однако настоящий сюрприз ожидал османов впереди. Они продвигались по вражеской территории, не встречая никакого сопротивления. Опасаясь открытого столкновения с противником, кызылбаши пытались завлечь его как можно глубже, чтобы обречь армию на гибель от холода и голода. Тактика шаха была очевидной, но султан решил довести трудный поход до конца. В источниках сообщается о посланиях Селима, в которых он вызывал своего противника на решающее сражение, но шах Исмаил терпеливо выжидал.

Со временем планомерное отступление кызылбашей начало отражаться на моральном духе османского войска. Долгие месяцы безрезультатного преследования вызвали недовольство янычар. На исходе были и продовольственные запасы войска. В итоге ближайшее окружение султана уговорило беглярбека Карамана Хамдам-пашу, друга детства султана, заявить Селиму о нежелании войска продолжать поход. Селим проявил твёрдость и не остановился перед казнью Хамдам-паши, приказав истощённому войску двигаться вперёд. Отправив из Чирмука Исмаилу своё очередное, четвёртое по счёту письмо, султан направился к Тарджану. Отсюда он отправил Мустафа-пашу на осаду крепости Байбурт, а сам двинулся на столицу Сефевидов — Тебриз.

Когда распространился слух, что султан намерен идти на Тебриз, в войске снова начал раздаваться ропот недовольства, временно пресечённый казнью караманского беглярбека. Возмущение угрожало перерасти в открытый мятеж. Наступил критический момент похода. Янычары опустили ружья на землю и одели на них башмаки. Это означало, что они не сделают более ни шага вперёд: армия предлагала султану заключить с шахом перемирие и возвратиться на родину. Селим в очередной раз проявил твёрдость характера и сумел угрозами и обещаниями заставить войско двигаться дальше. Вскоре его терпение было вознаграждено: прибыл гонец от шаха Исмаила с приглашением на битву. Селим направил 100-тысячную армию к Чалдыранской равнине, недалеко от города Маку. Шах выступил из Хамадана навстречу османам во главе войска, насчитывавшего по разным данным от 20 до 80 тысяч человек. Отправив гонца к правителю Диярбакира Мухаммад-хану Устаджлу с приказом немедленно выступить и не дожидаясь подкреплений из других областей страны, шахиншах вступил в генеральное сражение с султаном Селимом на Чалдыранском поле.

Персоязычные хронисты отмечают, что в ночь перед сражением, когда османское войско стояло лагерем на одном из холмов, окружавших Чалдыранское поле, кызылбашские полководцы Мухаммед-хан Устаджлу и Нурали Халифе Румлу, знакомые с военной тактикой османов, на военном совете предлагали шаху Исмаилу немедленно напасть на турецкий лагерь всеми наличными силами. Они утверждали, что ночная атака избавит кызылбашскую конницу от ружейно-артиллерийского огня противника и с османами будет покончено до того, как они успеют принять боевой порядок, неуязвимый для конницы. Но Дурмуш-хан Шамлу, один из авторитетных военачальников шаха Исмаила, высказался против ночного нападения, назвав это трусостью и малодушием. Шаху понравились эти слова, и он решил не вступать в сражение ночью.

Замысел султана Селима состоял в том, чтобы заманить кызылбашскую конницу на близкое расстояние и уничтожить её огнём артиллерии. Для этого перед пушками расположились особые части, в задачу которых входило скрыть орудия от взоров противника и в нужный момент дать возможность артиллерии обстрелять его. Кызылбаши были осведомлены о планах османов через лазутчиков. Поэтому шах решил внезапной атакой двух соединений обрушиться на стоящие перед вражеской артиллерией части и разгромить их прежде, чем они освободят пространство для артиллерийского огня. Затем, пройдя линию вражеской артиллерии, кызылбаши должны были с флангов смять части, охранявшие султана, и ударить в тыл янычар.

Чалдыранская битва началась утром атакой янычар. Тяжёлая кавалерия кызылбашей — джангевары отбили атаку, после чего шах с отборным отрядом кызылбашей обрушился на левый фланг, а Мухаммед-хан Устаджлу — на правый фланг османской армии. Джангевары смяли янычар, а затем тяжелую кавалерию сипахов. Кызылбашам удалось уничтожить части, стоявшие перед османской артиллерией, поэтому она не могла быть задействована в бою. Беглярбек Румелии под сильным натиском противника был вынужден отступить в тыл османского войска. Ситуация складывалась в пользу кызылбашей, и шах отступил от намеченного плана битвы и приказал всем подразделениям перейти в атаку.

Действия тяжёлой кавалерии Мухаммад-хана Устаджлу на правом фланге османов были недостаточно решительными, что позволило туркам открыть по ней ураганный артиллерийский огонь. Кызылбаши отступили с большими потерями, что стало переломным моментом в сражении. Султан усилил оборону на левом фланге и сумел сдержать атаку противника. Янычарские стрелки вышли из крепости, образованной походными повозками, соединёнными между собой цепями, и открыли ружейный огонь по противнику. Отряд шаха, который был ранен в плечо и руку, попал в окружение, но ему удалось прорваться через ряды противника и бежать в Тебриз. Многочисленная группа кызылбашей отчаянной атакой пробилась через центр османов и последовала за своим главнокомандующим. Султан Селим, опасаясь хитрости со стороны шаха, не решился преследовать его.

В кровопролитном сражении погибли около 2000 османов и 5000 кызылбашей. Во время боя со стороны сефевидов пали Мухаммед-хан Устаджлу, Хусейн-бек Леле и шиитский проповедник Сейид Шариф Ширази; со стороны османов — беглярбек Румелии Хасан-паша и ряд знатных лиц. На поле сражения османы обнаружили большое количество женских трупов. Позже стало известно, что шах Исмаил имел в своих войсках особый женский корпус каваллеристок. Итальянский историк Сагредо в своей книге «История османской империи» пишет: "Среди убитых были обнаружены трупы женщин, вступивших на поле брани в форме воинов-мужчин, чтобы разделить участь своих мужей и воинскую честь. Храбрость, мужество и патриотизм этих женщин вызвали восхищение Селима, и он приказал предать их земле с воинскими почестями".

Шах Исмаил был не только светским правителем, но и религиозным главой имамитов, которые называли его "прибежищем веры". Кызылбашская знать и рядовые кочевники считались мюридами (послушниками) шаха как шейха ардебильского тариката сефевийя. По уставам дервишских орденов мюрид был обязан жертвовать своим имуществом, семьёй и даже жизнью, если того требовал его наставник. Поэтому связь шаха с кызылбашами была более тесной и идеологически прочной, чем обычная связь государя со своими подданными.

По свидетельству одного из современников, шах Исмаил был "любим и почитаем своими людьми подобно Богу, и в особенности своими воинами, многие из которых вступают в битву без оружия, надеясь, что их владыка Исмаил сбережёт их в бою. Другие идут в сражение безоружные, желая умереть за своего владыку, бросаясь вперёд с голой грудью и с криками «шейх». Имя Бога забыто во всей Персии, только имя Исмаила на устах". После поражения на Чалдыранском поле вера кызылбашей в святость и непобедимость своего шейха была подорвана. Но война была не окончена, и султан Селим I продолжил наступление на столицу Сефевидов.