19 раби ас-сани 858 года от Хиджры (18 (27) апреля 1454) османы заключили торговый договор с Венецианской республикой. Венецианцы, несмотря на значительное расширение границ республики на севере Италии и на рост колоний на Средиземном море, были истощены непрерывными войнами и нуждались в сохранении торговых связей на Востоке. Османам передышка нужна была для увеличения своего военного присутствия на море. Перемирие продлилось недолго, и вскоре противостояние двух великих держав снова вступило в острую фазу. Османы захватили Морею, где их интересы перехлестнулись с интересами венецианцев, контролировавших ряд прибрежных крепостей. Османы открыто заявили о своих претензиях на гегемонию в Средиземноморье.
После овладения Константинополем выдающийся османский султан и военачальник Мехмед II помышлял о расширении своих владений в Восточной Европе. Ближайшей его целью были Балканы и острова Эгейского моря. Помешать осуществлению его планов могли европейские государства, но молодой и энергичный султан умело использовал разногласия, существовавшие между ними. Первым делом нужно было отвести угрозу, исходившую от Венецианской республики, которая имела самый сильный в христианском мире флот.
После переговоров с венецианским послом Бартоломео Марчелло 19 раби ас-сани 858 года османы заключили с Венецианской республикой торгово-экономический договор, имевший огромные политические последствия. По этому договору венецианские купцы получали право свободно торговать на османских землях и перевозить товары в другие страны всего за двухпроцентную пошлину. Кроме того, венецианскому правительству было позволено открывать консульства в османских владениях.
Тем самым Венеция не только восстановила свои торговые привилегии в Малой Азии, но и обеспечила себе временную безопасность пограничных с османами владений. Войны за владения на материке истощили казну дожей, правителей республики, и привели к разорению некоторых банков и крупных купеческих домов. Борьба с генуэзцами за черноморские колонии была проиграна, и для сохранения своего могущества Венеция нуждалась в новом союзнике. Выгодный союз с османами пришелся кстати, тем более что Мехмед II решительно отказывался признавать вассальную зависимость христианских правителей, желая править единолично. Благодаря этому договору Венеция укрепила свои позиции по отношению к воюющим с ней итальянским государствам. Как пишут историки, город снова блистал величием, торговля процветала, а результаты скрупулезных подсчетов казначейства радовали, чего не было на протяжении многих лет.
Однако еще большую выгоду из этого торгового соглашения извлекли османы. В середине XV века турецкие военно-морские силы уступали венецианским, и Турция не была готова к ведению полномасштабной войны на море. Кроме того, продвижение османов на запад и завоевания на Балканском полуострове вызывали беспокойство европейских правителей и ущемляли интересы римских пап, которые уже давно проводили политику распространения католицизма среди балканских народов, стремясь тем самым расширить сферу своего влияния дальше на восток. Склонив на свою сторону одно из крупнейших европейских государств, османы искусно предотвратили попытки создать антиосманскую коалицию.
Палеологи, утратившие византийский престол, призывали европейских правителей организовать новый крестовый поход против османов. Идею положить конец растущей османской угрозе вынашивал и папа Пий II, взошедший на папский престол в 1458 году. Но когда он в сентябре 1459 года собрал в Мантуе собор христианских правителей и стал призывать к крестовому походу, венецианцы напомнили присутствовавшим там об их медлительности шесть лет назад во время осады Константинополя. Окончательное решение так и не было принято, и папа покинул Мантую разочарованным. А спустя год дож Паскуале Малипьеро продлил договор с османами, подписанный в 1454 г.
В то же время торговые договоренности с Венецией ничуть не сдерживали воинственный пыл Мехмеда II. Успешная военная кампания в Сербии и особенно завоевание Греции подвели османов к неминуемому столкновению с Венецией. К тому времени дожем республики стал Кристофоро Моро, который, несмотря на свои преклонные года, загорелся идеей крестового похода. И хотя последний так и не состоялся, Венеция не сумела избежать войны за Морею и острова Эгейского архипелага. Война, длившаяся целых шестнадцать лет, завершилась в 1497 году мирным договором, который фактически развязал османам руки в Средиземноморье.