12 шабана 958 года от Хиджры (15 (25) августа 1551) был освобождён ливийский город Триполи, захваченный испанским флотом под предводительством Педро Наварро в 1510 году. Успешная операция была проведена османским флотом под командованием адмирала Синан-паши и легендарных корсаров Тургут-реиса и Салиха-реиса. Сухопутными войсками турок командовал Хадым Мурад-ага, ранее занявший город Таджура в 17 км к востоку от Триполи. После шестидневной осады гарнизон форта, состоявший из итальянских наёмников и мальтийских рыцарей во главе с маршалом ордена Гаспаром де Валье, капитулировал. При посредничестве французского посла при османском дворе Габриэля д’Арамона рыцарям было позволено отплыть на Мальту, но наёмники были проданы в рабство. Вслед за этой победой Османская империя распространила свое влияние на всю Триполитанию, Киренаику и Феззан.

После падения Гранадского эмирата и открытия Америки в 1492 году объединенная Испания приступила к завоеванию берберийских владений в Северной Африке. К тому времени крупные города на средиземноморском побережье Марокко уже находились под контролем португальцев, но в 1497 году испанцы захватили порт Мелилья. После того как в 1509 году Испания и Португалия поделили между собой сферы влияния в Северной Африке (португальцы сохранили за собой атлантическое побережье вплоть до Сеуты), испанский флот начал захватывать прибрежные города Алжира и Туниса, которые принадлежали берберским династиям Зайянидов и Хафсидов соответственно. 25 июля 1510 года огромная испанская флотилия под предводительством Педро Наварро, усиленная судами итальянцев и госпитальеров, появилась у входа в гавань Триполи.

Несмотря на попытки берберов предотвратить высадку десанта, вражеская армия сумела захватить береговую линию и быстро двинулась к крепости. Штурм начался одновременно с моря и с суши. Испанские корабли вплотную подошли к берегу, обстреливая мощные крепостные стены. Самый ожесточенный бой развернулся возле главных ворот, но продлился он недолго, и испанцы ворвались в город. Накануне вторжения Триполи был одним из самых богатых торговых портов северного побережья Африки, но купцы, знавшие о горькой судьбе Беджая и Орана, которые были захвачены испанцами до того, заблаговременно вывезли самое ценное имущество. Не получив желанных богатств, победители учинили в городе резню, в которой погибли около шести тысяч жителей.

Педро Наварро позднее вспоминал, что никогда прежде ему не приходилось видеть города, который мог бы сравниться с Триполи своими укреплениями и чистотой. Однако под властью испанцев город начал приходить в упадок, а на содержание и защиту завоеванных земель требовались большие средства. Арабские и берберские племена, а также тунисские корсары вели отчаянную борьбу с иноземцами и в 1516-17 годах сумели вернуть Тенес, Тлемсен и Оран. Не имея возможности воевать одновременно на нескольких фронтах, новый король Кастилии и Арагона Карл I (будущий император Священной Римской империи Карл V) решил возложить защиту Триполи и Мальты на госпитальеров, которые в 1522 году под ударами османского флота лишились своего оплота на острове Родос. Передача земель духовно-рыцарскому ордену, который с той поры стали именовать Мальтийским, состоялась в 1530 году. В Жалованной грамоте от испанского короля было сказано: "Силою и властию настоящей грамоты Нашей, с ведома Нашего и с Нашей Королевской воли данной, по зрелом рассуждении и по собственному Нашему побуждению, уступили Мы и добровольно даровали за себя и за Своих преемников и наследников Королевств Наших, на вечные времена помянутому честнейшему Великому Магистру того ордена и помянутому ордену святого Иоанна Иерусалимского в ленное благородное, вольное и свободное владение город Триполи и острова Мальту и Гоцо с замками, городками и со всеми землями ведомства их".

В следующие десять лет мальтийские рыцари сумели приумножить свои владения и захватили западную часть побережья Триполитании. Тем временем в борьбу за господство на Средиземном море вступила Османская империя, которая еще при султане Селиме I начала покровительствовать берберским корсарам. Распространению турецкого влияния в Северной Африке активно препятствовали берберские правители Туниса — Хафсиды. Но после удачной военной экспедиции Хадыма Мурад-аги в 1531 году османам удалось овладеть городом Таджура, расположенным всего в 17 км к востоку от Триполи. Рыцари Мальтийского ордена, удерживавшие передовую линию христианства на море и отвечавшие за безопасность Триполи, были всерьез обеспокоены присутствием османов. Жан Паризо де ла Валетт, будущий великий магистр Ордена, ставший губернатором Триполи в 1546 году, был преисполнен решимости удержать город любой ценой. С этой целью он укрепил крепостные стены и башни, подтянул дисциплину в рядах госпитальеров, наладил отношения с местными жителями. Реформировав систему самоуправления, де ла Валетт даже вынашивал идею переместить штаб-квартиру ордена в Триполи, оставив на Мальте лишь небольшой гарнизон. В письме орденскому конвенту он указывал на выгодное стратегическое положение Триполи, наличие в его окрестностях плодородных земель, возделывание которых могло бы обеспечить орден хлебом и овощами и тем самым укрепить его независимость от вице-короля Сицилии, через которую шли поставки продовольствия в Триполи. Орденский конвент благосклонно воспринял это предложение, и магистр заручился согласием папы, испанского императора и короля Франции относительно перевода Ордена с Мальты в Триполи. Однако осуществлению этого плана помешал непредвиденный случай. Самая быстрая галера Ордена "Катаринетта", на которой магистр отправил в Триполи огромную по тем временам сумму в 7 тысяч эскудо, предназначавшуюся для укрепления крепости, была перехвачена корсарами Тургут-реиса. Экипаж судна был доставлен на остров Джерба, губернатором которого был Тургут-реис, и после переговоров в качестве выкупа Ордену пришлось заплатить по 300 эскудо за каждого пленного. Планы де ла Валетта были разрушены, и ему не оставалось ничего, кроме возвращения в 1549 году на Мальту.

В октябре 1550 года императорский флот под командованием генуэзского адмирала Андреа Дориа появился у военно-морской базы на острове Джерба и заблокировал выход из бухты острова. Тургут-реис, который около четырех лет прослужил галерным рабом у генуэзцев, не желал снова попадать в плен и использовал отвлекающий манёвр: матросы сделали вид, что проводят инженерные работы и готовятся к обороне и высадке противника, тогда как большая их часть при поддержке местного населения проложила канал из заблокированной бухты в другую часть острова. Перетащив волоком основную часть галер, бывалый моряк вырвался из ловушки и отплыл в Стамбул, по пути атаковав корабли, шедшие на помощь Дориа, и захватив два из них. В столице по приказу султана Сулеймана были начаты приготовления к очередному морскому походу, и вскоре адмирал Синан-паша совместно с Тургут-реисом и Салих-реисом вывели в море флотилию из 112 галер, на борту которых находились 12 тысяч воинов.

В мае турецкие корабли обстреляли венецианские форпосты в Адриатическом море и приблизились к берегам Сицилии, подвергнув мощной бомбардировке прибрежные города в отместку за участие сицилийцев в захвате Махдии, где большинство мусульман были казнены. Потом Синан-паша и Тургут-реис попытались захватить Мальту и высадили десант в бухте Марсамускетто (недалеко от южного порта Валлетты). Десятитысячная армия осадила города Биргу и Сенглеа на севере острова, а затем Мдину в его центральной части. Однако для успешного штурма хорошо укрепленных крепостей сил было недостаточно, и было решено снять осаду и нанести удар по соседнему острову Гоцо. Через несколько дней интенсивного обстрела цитадели Виктории гарнизон мальтийцев под командованием Хелатиана де Сесса капитулировал, и около пяти тысяч человек попали в плен и были проданы в рабство на рынках Ливии.

Понимая, что главная задача похода не выполнена, османские адмиралы решили ударить по второму оплоту мальтийский рыцарей — Триполи. В августе того же года Синан-паша привел флотилию к порту и предложил коменданту крепости Гаспару де Валье почётные условия сдачи, но получил прямой и окончательный отказ. Поскольку гарнизон состоял всего из 30 рыцарей под командованием Гаспара де Валье и 630 наёмников из Калабрии и Сицилии, столь решительный шаг был равносилен верной смерти. На помощь флоту пришли войска под командованием Хадыма Мурад-аги из Таджуры, и османы начали обстреливать город из трех 12-пушечных батарей. Вскоре осаждённый гарнизон взбунтовался, и Гаспар де Валье был вынужден начать переговоры о капитуляции. После шести дней осады османский флот овладел Триполи. Гаспар де Валье вместе с другими рыцарями французского и испанского происхождения был взят в плен, но после вмешательства французского посла Габриэля д’Арамона, который наблюдал за осадой Триполи со своего судна, они были отпущены на свободу и покинули берега Северной Африки, а итальянские наёмники были проданы в рабство.

Султан Сулейман по достоинству оценил совместную операцию своих военачальников. Хадым Мурад-ага получил должность бейлербея Триполи, Тургут-реис — санджакбея Карлы-Или (на западе Греции), а Салих-реис — бейлербея Алжира. Одновременно он был назначен адмиралом всего турецкого флота в западном Средиземноморье. Командующий всем османским флотом Синан-паша оставался на этой высокой должности до своей смерти в декабре 1553 г.